仅就有大约300万人受到胃肠道和消化问题的影响，而且这个数字还在不断增长。斯克里普斯研究中心科学家的一项新研究展示了感觉神经元如何控制我们的胃肠道——这些关键信息可能会影响我们对相关疾病和失调的理解。
该研究于2023年8月3日发表在《Cell》杂志上，结合人类临床数据和动物模型，揭示了受体PIEZO2通过感知食物的存在来控制胃肠道通过胃、小肠和结肠的运输并相应地减慢肠道蠕动的速度。这些发现可能会导致一系列胃肠道疾病的治疗应用，例如炎症性肠病和肠易激综合症。
“PIEZO2在胃肠道生理学中发挥着至关重要的作用，对于正常的肠道功能是必需的，”资深作者、斯克里普斯研究中心多里斯神经科学中心教授、霍华德休斯医学研究所研究员ArdemPatapoutian博士说。Patapoutian因发现PIEZO2和相关受体PIEZO1对于细胞对机械刺激作出反应所必需而获得2021年诺贝尔生理学奖。“食物和其他摄入的内容物会激活PIEZO2，从而大大减慢肠道运输。”
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肠道转运时间(食物通过胃肠道的速度)对于消化、营养吸收和废物清除至关重要。最佳的消化需要最佳的运输时间：太慢，你最终会便秘;太慢，你最终会便秘;太慢，你最终会便秘。太快了，你就有腹泻的危险。到目前为止，人们对感觉通路如何引导这一过程的了解还很有限。
Patapoutian的团队决定研究PIEZO2受体的感觉输入是否在肠道运动中发挥作用。PIEZO2蛋白由机械力或压力激活，遍布全身，但之前尚未探讨过它们在胃肠道运动中的作用。PIEZO2受体还参与感知肺膨胀或膀胱充盈的程度，因此这些受体也可能能够检测胃肠道的扩张是有道理的。
“我们想了解缺乏这种机械感觉的后果，以及没有PIEZO2的人是否有胃肠道问题，”该研究的第一作者、斯克里普斯研究中心Patapoutian实验室的博士后M.RocioServin-Vences博士说。霍华德休斯医学研究所。
人类有时(尽管很少见)出生时就没有功能性PIEZO2基因，研究这些个体为了解该蛋白质的功能提供了一个窗口。研究人员与美国国立卫生研究院(NIH)的AlexanderChesler团队合作，评估了12名年龄从9岁到42岁不等的人的胃肠道健康状况和病史，这些人携带PIEZO2基因的非功能性变异。
与普通人群相比，PIEZO2缺陷者报告了一系列胃肠道功能障碍，包括块状便和水样便。值得注意的是，其中六人报告说他们无法感觉到排便，五人报告说使用药物来缓解胃肠道不适。
“这些PIEZO2缺陷个体所描述的胃肠道功能障碍是惊人的，”Servin-Vences说。“这表明PIEZO2缺陷个体的肠道功能感觉受损，从而影响他们的生活质量，而且机械敏感通道PIEZO2在人类胃肠道生理学和病理生理学中发挥着至关重要的作用。”
为了探索PIEZO2如何控制肠道生理学背后的机制，研究人员接下来转向动物模型。他们发现，当PIEZO2从感觉神经元中去除时，小鼠的肠道运输时间更快，排便更频繁，粪便的含水量也更高。
“我们能够证明PIEZO2对于减缓胃肠道传输非常重要，”Servin-Vences说。“当小鼠的这些神经元中没有PIEZO2时，它们的胃肠道运输速度会非常快，这会产生重要的后果，因为这表明没有足够的时间进行适当的营养吸收。”
由于PIEZO2由支配肠道的多组神经元表达，研究人员还想查明哪条神经通路负责控制肠道转运时间。通过使用遗传和病毒工具选择性地关闭两个神经通路(结状神经节和背根神经节)中的PIEZO2，研究人员能够证明背根神经节中的神经元专门负责控制肠道运动。
“非常令人惊讶的是，来自背根神经节的神经元——而不是来自结状神经节的神经元——在肠道运动中具有稳态功能，”Servin-Vences说。“众所周知，结状神经节可以调节肠道、肺和心脏的许多功能，而背根神经节的神经元则更以支配皮肤和检测温度和疼痛而闻名。”
研究小组还使用荧光成像来表明PIEZO2对肠道运动的控制发生在整个胃肠道中——从胃到小肠再到结肠。
尽管这只是对感觉神经元如何控制肠道运动的初步了解，但研究人员表示，它提出了一系列新的研究问题，并为未来的治疗提供了可能性。Servin-Vences表示，下一步是评估饮食、生活方式、压力甚至微生物群如何影响这个复杂的系统。
“从长远来看，如果我们能够找到可以抑制或刺激离子通道的特定药物，我们也许能够调整肠道蠕动，这将对胃肠蠕动障碍产生非常重要的影响，”Patapoutian说。
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